周良学医生的科普号

研究背景：传统治疗手段，如手术、放疗、化疗等联合治疗的方式，虽然是颅内恶性肿瘤的标准治疗方法，往往无法完全治愈中晚期肿瘤，复发率高，生存期短，预后差。靶向治疗、基因治疗和细胞免疫治疗,也已在临床中广泛使用以提高癌症患者的治疗效果,并显示出一些积极效果,但对颅内恶性肿瘤的治疗效果并不十分理想，迫切需要寻求新的治疗策略来延长肿瘤患者的生存期和提高其生活质量。溶瘤病毒是一类能选择性感染并杀死肿瘤细胞而不损伤正常细胞的药物。与传统免疫治疗相比，溶瘤病毒具有靶向性好、不良反应小、肿瘤杀伤途径多、不易产生耐药等多种优势，且国内外已有多款溶瘤病毒药物获批上市，在多种类型晚期实体瘤的临床治疗中显示出良好的安全性与有效性。针对颅内恶性肿瘤，溶瘤病毒也取得了令人振奋的进展。比如，近期报道的溶瘤腺病毒DNX-2401治疗弥漫性脑桥胶质瘤，溶瘤单纯疱疹病毒G47Δ治疗胶质母细胞瘤，均取得了前所未有的突破性进展，给患者来了全新的生存希望。四川大学华西医院神经外科周良学教授团队，四川大学华西医院生物治疗科彭星辰教授团队和生物治疗全国重点实验室仝爱平教授团队联合攻关，针对颅内肿瘤，头颈部肿瘤，肉瘤，黑色素瘤，膀胱癌，卵巢癌等多种适合溶瘤病毒治疗的实体瘤，基于传统溶瘤腺病毒和溶瘤疱疹病毒，联合研发了两款新一代溶瘤病毒，临床前体内外实验研究显示了优越的治疗效果。目前，该项目已经获得了四川大学华西医院伦理委员会批准，拟进一步通过临床试验验证其安全性和有效性，为晚期无药可治的颅内恶性肿瘤患者提供新的治疗策略和希望。现面向全国招募自愿参加试验的患者。入选标准：1.年龄：18-70周岁2.既往病理组织学证实为颅内恶性肿瘤（如病理结果提示胶质母细胞瘤或胶质瘤IV级、转移瘤等），经标准手术、放化疗治疗后，影像检查提示继续进展或复发，增强灶直径＞1cm3.治疗前KPS评分≥70分4.育龄期妇女（15-49岁）必须在开始治疗前7天内行妊娠试验且结果为阴性；有生育能力的男女患者须同意使用有效避孕措施以保证研究期间及停止治疗后3月内不怀孕5.预计生存期超过3个月6.重要脏器功能满足：心脏超声提示心脏射血分数≥50%，心电图末见明显异常；血氧饱和度≥90%7.血液学及生化检测：中性粒细胞绝对计数≥1000/m(末使用集落刺激因子)；白细胞＞2000ml；血小板≥100,000/ml；血红蛋白≥8.0q/dl(不足者可考虑先输血补充)；ALT/AST≤2.5正常上限值；总胆红素＜1.5正常上限；血肌酐≤1.6mg/ml8.研究入组者和/或家属必须有能力了解和愿意签署书面知情同意书。排除标准：1.有自身免疫疾病历史，或者其他疾病需要长期全身性使用激素类药物或者免疫抑制治疗2.短期内无法缓解的低氧血症、心衰、严重的心律失常、哮喘、呼吸功能障碍，需要透析的肾病3.活动性感染，人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性，活动性乙型或丙型肝炎感染4.参与者具有不受控制的癫痫发作活动和/或临床明显的进行性脑病5.研究参与者有任何其他活跃的恶性肿瘤6.妊娠或哺乳期女性7.患者不同意在治疗期间及随后的1年内使用有效避孕措施8.近期有生育意向的男性患者9.研究者认为存在不适合入选或影响受试者参与或完成研究的其他因素患者获益：受试者将免费获得溶瘤病毒治疗直至病情进展或退出研究受试者在治疗和随访期间将免费获得部分与研究相关的影像学检查专家定期随访、监测课题组将为患者补贴实验部分费用如有意向入组，可扫描下方二维码留下您的信息，我们将与您取得联系。

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的原发恶性脑肿瘤，发病率高，恶性程度高，没有边界，几乎100%复发，预后极差，即使接受了目前手术+放疗+化疗的标准治疗，但其中位生存期只有15个月左右。鉴于此，需要研发新的治疗策略。嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗提供了一种潜在的有效的新的治疗方法，已经在诸多文献中报道，由于肿瘤微环境免疫抑制(TME)和肿瘤细胞存在异质性，影响其向肿瘤内部渗透的能力，导致CAR-T细胞不能发挥出全部抗瘤作用。因此，如何解决这一问题成为进一步提高疗效的关键。为此，我们设计了一种新的治疗策略，即用分泌趋化因子CXCL11的溶瘤腺病毒(oAds)与CAR-T细胞联合治疗，在溶瘤病毒杀灭肿瘤的同时，通过重新编程肿瘤的免疫抑制TME，以增加CAR-T细胞的浸润，起到“协同作战”的效果，从而提高其治疗效果。在免疫缺陷和免疫正常的原位GBM小鼠模型中，我们发现，单独靶向B7-H3的CAR-T细胞治疗GBM的效果不如联合治疗的效果。其原因在于oAd-CXCL11具有强大的抗肿瘤作用，并重新编程免疫抑制TME，在该模型中，CD8+T淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK)和M1极化巨噬细胞浸润增加，骨髓来源抑制细胞(MDSCs)、调节T细胞(Treg)和M2极化巨噬细胞比例减少，使CAR-T细胞和溶瘤腺/病毒能发挥协同效应，实现持久的、强大的抗肿瘤反应。本课题组和四川大学生物治疗国家重点实验室仝爱平教授团队，在实验室和科室领导指导下，成功完成该项研究，结果在生物治疗著名杂志“MolecularTherapy”杂志上发表，题为“CXCL11-armedoncolyticadenovirusesenhanceCAR-Tcelltherapeuticefficacyandreprogramtumormicroenvironmentinglioblastoma”。在本研究中，我们发现了分泌CXCL11的溶瘤病毒能杀灭肿瘤细胞，同时又能提升CAR-T杀灭肿瘤的效果，起到“协同作战”的效果，能更好地治疗恶性胶质瘤，是一个极具前景的治疗策略，有望为此类恶性脑肿瘤患者带来新的希望。

近日，本课题组在CAR-T治疗恶性脑肿瘤如胶质母细胞瘤、恶性脑膜瘤等取得了新的进展，部分患者因治疗后肿瘤体积缩小或者复发被抑制而获益，相关文章发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy, 13.493》、《Clinical & Translational Immunology，7.271》及《Cancer Immunology Immunotherapy，5.442》。 在“Administration of B7-H3 targeted chimeric antigen receptor-Tcells induceregression of glioblastoma”文章中，我们报道了一例胶质母细胞瘤（GBM）患者接受靶向B7-H3的CAR-T治疗的治疗结果。该例反复复发的胶质母细胞瘤（GBM）患者要求入组本临床研究，我们对其进行了肿瘤相关分子标志物分析，发现其B7-H3高表达，我们随即对其设计靶向B7-H3的CAR-T细胞进行个体化治疗。完成瘤腔内注射1个疗程后，复查MRI提示肿瘤体积明显变小，且肿瘤强化的程度也明显减轻。治疗过程中，患者未出现明显的副作用。该患者是国内外第一例接受靶向B7-H3的CAR-T治疗GBM的患者，尽管最后仍复发，我们的研究和发现支持了靶向B7-H3的CAR-T治疗GBM的可能性和潜力 本课题组长期致力于脑恶性肿瘤的临床和基础研究，近年在肿瘤免疫治疗方面不断开展新的工作，之前报道一例反复复发的恶性脑膜瘤接受B7-H3的CAR-T治疗后局部得到控制，未见明显副作用。 中枢神经系统恶性肿瘤，特别是胶质瘤、转移瘤等具有发病率高、侵袭性生长、预后不佳等特点。一旦复发，相应治疗选择非常有限，预后不佳且伴随着很大的副作用。CAR-T作为一种新兴的免疫治疗手段，在临床治疗的研究中显示出一定的有效性，成为一种新的治疗方案或者辅助治疗选择。 本课题组前期对多种实体瘤进行了CAR-T治疗的基础及临床相关研究并取得一定突破（Theranostics，8.579，以及前述文章），且部分患者效果明显，本课题组拟继续招募临床受试患者，扩大研究队列。除上述肿瘤外，目前及今后也开展针对其他肿瘤如淋巴瘤、髓母细胞瘤、转移瘤等CAR-T细胞免疫治疗，以及多种治疗方式如抗体、电场、化疗药物联合或者序贯治疗等研究，期望找到更科学有效的治疗策略，以达到改善恶性脑肿瘤生活质量和延长生存期的目的。 如有患者有意向入组本研究，欢迎与我们联系（截止时间2022年12月）

脑积水临床表现多样，如头痛、恶心、呕吐，如果是慢性脑积水患者，通常表现为认知功能障碍、步态障碍和排尿功能障碍甚至尿失禁，严重影响患者生存质量，甚至导致死亡。脑积水患者在CT或MRI检查时显示脑室扩大，脑脊液外渗，外科治疗手段主要包括各种分流手术和脑室造瘘，而脑室腹腔分流术（VPS）仍然是最重要的外科治疗方法之一。使用VPS使脑积水患者明显受益，但其并发症如堵管、感染等也是不可避免的，并将影响患者的长期生存。分流管堵塞可能是分流失败的最常见原因，而堵管的位置主要见于脑室端和腹腔端。脑室端堵管的原因主要是分流管放置不佳，位置太深、过浅、太靠壁、与脉络丛接触或者靠近等都会使分流管堵塞的风险更大，这可能需要进行分流管调整手术，给患者造成额外的痛苦，并增加家庭和社会的负担。因此，有必要建立一个VPS导航系统来帮助穿刺时不损伤穿刺道以外的正常脑组织、留置脑室端在科学合理的位置，可以明显降低这些并发症的发生率。今年7月，本课题组在 “British Journal of Neurosurgery”杂志上发表了题为“Compared with conventional procedures，an intraoperative navigation system for ventriculoperitoneal shunting via the occipital horn improves outcomes in patients with hydrocephalus”的文章。在这篇文章中，我们回顾了课题组的研究，采用术中导航系统设计穿刺位置、穿刺角度和路径、确定脑室端留置的最佳位置，以研究是否能提高分流管放置的准确性，并探讨分流管堵塞、症状分级和术后Evans指数之间的关系。我们的研究结果发现接受脑室-腹腔分流术中导航的脑积水患者，可以准确地放置分流管脑室端，减少穿刺时的损伤，并能改善脑积水患者的症状，减少脑室端堵管的几率。我们还发现分流管堵塞与症状分级以及术后Evans指数显著相关。此外，分流管的位置良好与无梗阻时间密切相关，反之，与分流管堵塞显著相关，导航手术组脑室端位置良好的情况明显优于传统手术组。

脑恶性肿瘤多种多样，大多治疗困难，而胶质瘤是最常见的颅内原发肿瘤，约占颅内原发肿瘤的40%-50%，绝大多数为恶性肿瘤，尤其是高级别脑胶质瘤（如多形性胶质母细胞瘤，约占所有胶质瘤的50%），由于侵袭性生长，没有边界，无法做到真正意义上的手术全切，体现出高度恶性、高发病率、高致残率、高死亡率的特点。近30年来，恶性胶质瘤发病率逐年攀升，患病率高居全身肿瘤第9位，而死亡率高居第2位。目前国内外通用的策略是手术切除肿瘤，术后辅以放疗+化疗，或/和加用贝伐单抗的综合治疗手段，其中位生存期也仅有14.6月，5年生存率仅为4.7%，甚或更低。而对于不适合采用替莫唑胺化疗或者耐药的患者，面临无药可治的状况。因此，针对恶性胶质瘤，亟需研发新的有效的治疗措施。近年来，嵌合抗原受体（CAR）T 细胞免疫疗法作为新兴的免疫治疗方法在治疗耐药、复发以及难治性的血液系统恶性肿瘤，例如淋巴瘤和白血病，已取得突破性的进展。在 2017 年 8 月，美国 FDA 批准了靶向 CD19 的 CAR-T 细胞药物上市，且多项针对实体瘤的 CAR-T 细胞免疫疗法临床试验正在开展，并取得了一定的成效。本研究团队在临床前的工作中，发现B7-H3在胶质瘤中特异性高表达，并证实了靶向B7-H3的CAR-T细胞在体内外试验中均可有效杀伤胶质瘤。同时，为解决CAR-T疗法治疗过程中靶点丢失的情况，本研究团队研发了串联双靶向CAR-T细胞，并进一步优化抗原识别区域，使得CAR-T疗法可适用于更广大的肿瘤患者人群。本研究设计使用的针对B7-H3抗原的多形性胶质母细胞瘤的CAR-T疗法临床试验研究是国内外首次。目前本课题组临床研究进展顺利，已经进行患者招募，在恶性脑膜瘤、多形性胶质母细胞瘤、转移瘤等治疗中显示出一定效果。现有病例已经显示出一定效果。在一例恶性脑膜瘤的临床试验中，患者接受一个周期的CAR-T细胞疗法后，MRI提示患者肿瘤术区（瘤腔内）生长速度明显受到抑制，但CAR-T细胞无法到达之处肿瘤仍较快生长。对患者脑脊液标本进行细胞因子检测，多种细胞因子（IL2、IFNγ、TNFα等）的表达增加，发挥抗肿瘤效应；同时，患者并没有出现明显副反应。在另一例胶质母细胞瘤的临床试验中，患者接受CAR-T细胞回输后，MRI提示复发的肿瘤体积明显缩小。部分研究结果在Clinical & Translational Immunology，Molecular Therapy — Oncolytics，Theranostics等国际知名杂志。本研究为后续的临床研究提供了新的思路，有望成为恶性脑肿瘤的一种新的治疗方案或者辅助治疗方案，为恶性脑肿瘤患者带来一线希望。本临床研究目前仍在进行患者招募，如有意向者，欢迎与我们联系（截止时间：2020年12月31日）。

众所周知，新冠病毒主要会引起呼吸道感染，但它是否会引起中枢神经系统感染呢？针对这一问题，本课题组进行了研究。 今年6月，本课题组在“Frontiers in Neurology”杂志上发表题为“Potential of SARS-CoV-2 to cause CNS Infection: Biologic Fundamental and Clinical Experience”的综述，揭示了新冠病毒引起中枢神经系统感染的潜力和基础。先前已有报道显示，冠状病毒有感染肺外器官的可能性，相关病例累及神经系统、胃肠道和肾脏广泛见于SARS和MERS的感染患者。近来，一些COVID-19患者出现了嗅觉和味觉障碍等神经感染症状，这可能与嗅觉神经损伤有关。本文根据以往的冠状病毒感染经验和SARS-CoV-2生物学的最新研究成果，总结了SARS-CoV-2可能导致中枢神经系统损害的途径，包括嗅神经逆行运输、循环系统传播，这可能为临床医生提供一个预警机制，并为寻找病毒复制提供线索。本文总结了SARS-CoV-2诱导中枢神经系统感染的可能机制，并对SARS-CoV-2引起中枢神经系统感染的可能性进行了分析。中枢神经系统无疑是SARS-CoV-2的理想靶点，具有病毒趋化的必要受体和病毒传播的可行途径。目前，SARS-CoV-2是否能引起中枢神经系统的急性或慢性损伤，SARS-CoV-2是否能长期潜伏在中枢神经系统中，在一定的情况下潜伏的SARS-CoV-2是否会复苏，这些都有待于随访研究。总之，鉴于COVID-19患者的发病人数远多于SARS和MERS患者，临床医生应重视COVID-19患者的神经症状，及早采取措施。

1、脑积水：梗阻性脑积水、交通性脑积水及正常压力脑积水等。脑脊液分流术特别是脑室腹腔分流，术后并发症多，尤其是婴幼儿和儿童的脑积水，随着患儿长大，还需再次手术更换分流管（术后10年累计并发症可高达85%）。采用神经内镜手术并发症明显减少，创伤小，疗效好，不需放置和更换分流管。对于肿瘤等所致的梗阻性脑积水，在处理积水的同时，可以同时对病变进行切除或者活检，既减少手术次数和手术对病人的创伤，又节约手术费用。 2、脑室内及脑室壁各种病变：如脉络丛囊肿、室管膜囊肿、蛛网膜囊肿、粘液囊肿；颅内其他常见蛛网膜囊肿：外侧裂蛛网膜囊肿、枕大池囊肿；鞍上囊肿等，鞍上囊肿常被误诊为脑积水，进行分流术治疗，术后囊肿继续增大，病情加重；脑囊虫病、脑脓肿、脑室炎等。) 3、垂体腺瘤、症状性拉克氏囊肿：绝大多数需手术者可采用内镜下经鼻切除，术中操作都在内镜监视下进行，因照明好，可将内镜伸入瘤腔观察有无残留等，比显微手术更安全，肿瘤全切率高，创伤更小，常不需填塞鼻腔，患者术后痛苦小。 4、颅咽管瘤及鞍结节脑膜瘤：部分颅咽管瘤可以采用内镜经鼻切除，经鼻时光线和视野常与肿瘤长轴一致，因而视野好，全切率高，对视神经及下丘脑的干扰减小；而脑膜瘤可以达到先控制肿瘤血供的目的，减少肿瘤出血。 5、斜坡脊索瘤：多起源于硬膜外斜坡，开颅创伤大切全切率低，该病是神经内镜的最适病例，较显微镜拥有不可比拟的优势。 6、脑肿瘤：一些颅内胶质瘤、脑膜瘤可采用内镜手术切除，胆脂瘤在内镜下更利于彻底切除。一些囊性肿瘤，如血管母细胞瘤、胶样囊肿、CPA区占位病变也可在内镜下切除。 7、自发性脑出血和/或脑室出血，慢性硬膜下血肿等：同传统手术相比，手术创伤小，清除血肿彻底，容易发现出血的责任血管，术后并发症少。 8、Chiari畸形：即小脑扁桃体下疝畸形。一些患者合并脑积水，可进行第三脑室底造瘘术;也可在内镜下行枕下减压术，创伤很小，恢复快。 9、脑脊液鼻漏，视神经损伤等都可采用经鼻腔入路的内镜手术治疗，开颅修补创伤大，且不容易确认漏口，效果不佳；经鼻内镜常可发现确切漏口，修补确切，且外部没有切口。 10、三叉神经痛，面肌痉挛，顽固性眩晕和舌咽神经痛都可在内镜下进行微血管减压术。 我科自2001年开展神经内镜手术治疗，稳步开展了上述相关手术并逐步拓展到侧颅底、颅颌、颅颈交界区，积累了较丰富的临床经验，并开展了解剖及基础相关研究。我们坚持科室长远发展规划，以“鼎足京沪，逐鹿欧美”为奋斗目标，以跟踪国际前沿、促进创新驱动、发展关键技术、打造精品课程为发展思路，以精益求精、恪尽职守、坚持不懈、勇攀高峰为工作态度，以病人为中心，以质量为核心，建设成为国内一流、国际先进的疑难疾病诊治中心和神经科学医教研中心，为广大患者提供更优质、高效的医疗服务。